Από που τελικά προέρχεται το Πάρκινσον κι άλλες νευροεκφυλιστικές παθήσεις;

Πηγή:
Ίδρυμα Ντάνα

Ξεκινά η νόσος του Πάρκινσον εκτός του εγκεφάλου;
Του Jim Schnabel
5 Αυγούστου του 2010

Η νόσος του Πάρκινσον θεωρείται μια κλασική εκφυλιστική πάθηση του εγκεφάλου της οποίας τα πιο προφανή συμπτώματα προέρχονται από την απώλεια των ρυθμιστικών για την κινητικότητα νευρώνων κοντά στο εγκεφαλικό στέλεχος. Αλλά είναι σαφές από παλιά ότι η νόσος του Πάρκινσον προκαλεί άλλα συμπτώματα κι επηρεάζει άλλα μέρη του νευρικού συστήματος. Μεταξύ των πρωιμότερων συμπτωμάτων είναι η δυσκοιλιότητα κι άλλα γαστρεντερικά προβλήματα, και μελέτες από νεκροψίες ανθρώπων με νόσο του Πάρκινσον έχουν βρει χαρακτηριστικά σημάδια της νόσου σε εντερικά νευρικά κύτταρα. Μελέτες ανθρώπων που πέθαναν σε διαφορετικά στάδια της νόσου επίσης υποδεικνύουν ότι η περιοχή του εγκεφάλου γνωστή ως ο άνω κινητικός πυρήνας του σπλαγχνικού νεύρου, που συνδέεται με το γαστρεντερικό σύστημα, επηρεάζεται πολύ νωρίς κατά την ασθένεια.

Μελέτες σε ζωικά μοντέλα τώρα υποδεικνύουν ότι αυτή η γαστρεντερική σύνδεση δεν είναι συμπτωματική, κι ότι η ασθένεια μπορεί να εμφανιστεί στα εντερικά νευρικά κύτταρα πριν ακόμα φτάσει στον εγκέφαλο.

«Είναι λογικό ότι θα μπορούσε να εμφανιστεί πρώτα στο αυτόνομο νευρικό σύστημα, το οποίο είναι πιο εκτεθημένο στο περιβάλλον,» λέει ο Warren Ollanow, ένας νευρολόγος και ερευνητής του Πάρκινσον στη Σχολή Ιατρικής του Όρους Σινά στη Νέα Υόρκη.

Στο θέμα του Μαΐου του περιοδικού της Ανθρώπινης Μοριακής Γενετικής, ο πρεσβύτερος ερευνητής Robert Nussbaum και οι συνεργάτες του στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στον Άγιο Φραγκίσκο ανέφεραν ότι είχαν τροποποιήσει τα γονιδιώματα μιας ομάδας ποντικών ώστε να περιλαμβάνουν ένα μεταλλαγμένο ανθρώπινο γονίδιο το οποίο προκαλεί μια σπάνια κληρονομική μορφή της νόσου του Πάρκινσον. Το γονίδιο επηρεάζει την πρωτεΐνη α-συνουκλεΐνη, το κύριο συστατικό των πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων γνωστών ως σώματα του Λιούικαι νευρίτες του Λιούι, τα οποία συσσωρεύονται μέσα στους νευρώνες στις προσβεβλημένες περιοχές του εγκεφάλου στις περισσότρες μορ΄φες της νόσου του Πάρκινσον. Η φυσιολογική λειτουργία της α-συνουκλεΐνης είναι άγνωστοι, αλλά πολλοί ερευνητές τη θεωρούν ως πιθανό παράγοντα στις περισσότερες ή και σ’όλες της μορφές της νόσου.

Τα εργαστήρια του Νούσμπαουμ κι άλλων είχαν δημιουργήσει και πριν ποντίκια διαγονιδιακής α-συνουκλεΐνης, αλλά αυτές οι προηγούμενες εκδόσεις είχαν χρησιμοποιήσιε ένα γενετικό στοιχείο κλειδί γνωστό ως προωθητή από ένα άλλο γονίδιο. Ως αποτέλεσμα η μεταλλαγμένη α-συνουκλεΐνη είχε εκφραστεί σε λιγότερους τύπους νευρώνων απ’ό,τι φαίνεται κανονικά στην ανθρώπινη νόσο. Σε αναζήτηση ενός αυθεντικότερου μοντέλου, η ομάδα του Νούσμπαουμ χρησιμοποίησε ολόκληρο το ανθρώπινο γονίδιο της α-συνουκλεΐνης, συμπεριλαμβανομένου και του φυσικού προωθητικού στοιχείου της.

Όταν έφτασαν σε ηλικία τριών μηνών, αυτά τα νέα μεταλλαγμε΄να προς α-συνουκλεΐνη ποντίκια εμφάνισαν εκτεταμένα σημεία γαστρεντερικής δυσλειτουργίας. Η ομάδα του Νούσμπαουμ επίσης βρήκε συσσωματώματα που περιείχαν α-συνουκλεΐνη στους εντερικούς νευρώνες, αυτούς που είναι εμβυθισμένοι στο κάλυμμα του γαστρεντερικού συστήματος. Μία υποομάδα αυτών των ποντικιών, η οποία έφερε μεταλλαγμένο γονίδιο α-συνουκλεΐνης γνωστό ως A53T, εμφάνισε κινητικές ανωμαλίες κατά την τρίμηνη περίοδο παρατήρησης της μελέτης, αλλά μόνο μετά την εμφάνιση εντερικών προβλημάτων.

«Το εύρημα σ’αυτά τα ποντίκια», λέει ο Νούσμπαουμ, «δεν αποδεικνύει ότι το Πάρκινσον ξεκινά εκτός του εγκεφάλου, αλλά παρέχει επιπλέον αποδείξεις γι’αυτό».

Αναθεώρηση της υπόθεσης του Braak

Οι περισσότερες περιπτώσεις της νόσου του Πάρκινσον δεν είναι κληρονομικές, και μολονότι το γήρας είναι σαφώς ένας παράγοντας, η νόσος χτυπάει μόνο ένα μέρος των ηλικιωμένων ανθρώπων. Αυτό ενοχοποιεί έντονα εξωτερικούς, περιβαλλοντικούς παράγοντες ως αίτια ή πυροδότες της νόσου.

Βασισμένος σε μελέτες νεκροψιών που υποδεικνύουν εξάπλωση της παθολογίας του Πάρκινσον από των άνω κινητικό πυρήνα σ’άλλες εγκεφαλικές περιοχές, ο νευροανατόμος Heiko Braak του Πανεπιστήμίου Γιόχαν Βόλφγκανγκ Γκοθ στη Φρανγκφούρτη της Γερμανίας, πρότεινε το 2003 ότι η νόσος του Πάρκινσον πυροδοτείτιαι όταν ένας βραδύς, δύσκολος στην ανίχνευση ιός μολύνει το γαστρεντερικό σύστημα, μέσω της βρώσης και της πόσης ή μέσω της μύτης και του σάλιου. Τα έντερα έχουν το δικό τους εντερικό εγκέφαλο αποτελούμενο από περίπου εκατό εκατομμύρια νευρώνες. Απ’αυτούς, υπέθεσε ο Μπράακ, ένας ιός θα μπορούσε να εξαπλωθεί προς τα πάνω – όπως κάνει ο ιός της λύσσας – μέσω του σπλαγχνικού νεύρου στον άνω κινητικό πυρήνα και σ’άλλες ευάλωτες εγκεφαλικές περιοχές.

Τα αποτελέσματα του μυίνου μοντέλου του Νούσμπαουμ υποδηλώνουν ότι ο ιός δεν είναι απαραίτητος. Στην πραγματικότητα, ο Νούσμπαουμ κι άλλοι ερευνητές υποθέτουν ότι ο λοιμώδης κι εξαπλούμενος παράγοντας είναι η ίδια η α-συνουκλεΐνη.

Όπως και η β-αμυλοειδής πρωτεΐνη στη νόσο του Αλτσχάιμερ, και η πρωτεΐνη πρίον στη νόσο του Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ, η α-συνουκλεΐνη είναι βραχεία και σχετικά ανοργάνωτης δομής, με ιδιαίτερα κολλητικά στοιχεία που την κάνουν επηρρεπή σε συσσωμάτωση. Οι ερευνητές θεωρούν ότι εφόσον έχει δημιουργηθεί ένα τέτοιο μικρό σύμπλεγμα, τείνει να έλκει όποιες γειτονικές πρωτεΐνες, σχηματίζοντας τελικά μακριά, αδιάλυτα συσσωματώματα ή ινίδια, τα οποία μπορεί να σπάσουν σε μικρότερα κομμάτια και μετά να ξαναμεγαλώσουν εκ νέου. Στην πράξη, η εξάπλωση αυτών των συσσωματωμάτων θα μπορούσε να μοιάζει με μόλυνση.

Πολλοί ερευνητές σήμερα υποψιάζονται ότι τα μικρότερα συσσωματώματα α-συνουκλεΐνης που δημιουργούνται περίπου στην αρχή της διαδικασίας συσσωματοποίησης είναι οι πραγματικά τοξικές μορφές της πρωτεΐνης, κι ότι η τοξικότητά τους θ’αρχίσει να σκοτώνει κύτταρα όπου η διαδικασία συσσωμάτωσης τίθεται εκτός ελέγχου. Αυτό θα μπορούσε να γίνει εάν τα φυσιολογικά συστήματα που αποκομίζουν αυτά τα συσσωματώματα μέσα στα κύταρα αποδυναμωθούν από έναν περιβαλλοντικό παράγοντα, ίσως σε συνδυασμό με τη γενική αποδυνάμωση που έρχεται με τη γήρανση.

Ο Νούσμπαουμ πιστεύει ότι μεγάλη ποικιλία περιβαλοντικών παραγόντων θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως πυροδότες. «Θα μπορούσε να είναι ένα χημικό? Θα μπορούσε να’ναι κάτι που προκαλεί φλεγμονή? Θα μπορούσε ακόμα να’ναι ένας συγκεκριμένος συνδυασμός βακτηρίων ή άλλων μικροοργανισμών που ζουν στον πεπτικό σωλήνα και παράγουν τοξικ΄΄ο υλικό», λέει ο Νούσμπαουμ. «Και μετά αν είσαι επίσης γενετικά επιρρεπής, ίσως επειδή υπερεκφράζεις α-συνουκλεΐνη ακόμα και σε χαμηλό βαθμό, ρίχνεις μια λεπτή ισορροπία και καταλήγεις με συσσώρευση α-συνουκλεΐνης.

Υποστήριξη από άλλα μοντέλα

Τα φυτοφάρμακα είναι ένας περιβαλλοντικός παράγοντας που επιδημιολογικές μελέτες τον έχουν συνδέσει ξεκάθαρα με τη νόσο του Πάρκινσον. Το φυτοφάρμακο ροτενόνη είναι επίσης γνωστό ότι προκαλεί μια παρκινσονοειδή κατάσταση στα τρωκτικά καταστρέφοντας τα μιτοχόνδρια μέσα σε ευάλωτους νευρώνες. Τα μιτοχόνδρια είναι μικρές, βακτηριοειδείς δομές μέσα στα κύτταρα που χρησιμοποιούν το οξυγόνο για να παραγάγουν μια βασική μορφή χημικής ενέργειας. Όταν καταστρέφονται από τη ροτενόνη, τα μιτοχόνδρια υποπαράγουν ενέργεια και υπερπαράγουν αυτοκαταπονητικές οξυγονικές ελεύθερες ρίζες. Μία απ’αυτές τις διαδικασίες μπορεί να καταπονήσει σοβαρά ένα νευρώνα και ν’αποδυναμώσει τις άμυνές του εναντίον της συσσώρευσης α-συνουκλεΐνης.

Τον τελευταίο Σεπτέμβριο, ερευνητές στο εργαστήριο του Timothy Greenamyre στο Πανεπιστή΄μιο του Πίτσμπουργκ ανέφεραν ότι εξέθεσαν φυσιολογικούς εργαστηριακούς αρουραίους σε χαμηλές δόσεις ροτενόνης για έξι εβδομάδες. Οι δόσεις ήταν πολύ χαμηλές για να προκαλέσουν τη συνήθη, απότομη εγκεφαλική βλάβη. Οι ερευνητές ήθελαν να δουν αν μια ελαφρότερη καταπόνηση θα εμφανιζόταν πρώτα στο γαστρεντερικό σύστημα. Διαπίστωσαν ότι οι αρουραίοι που κατά τα’άλλα φαίνονταν υγιείς θα έχαναν κάποια ικανότητα συντονισμού της πέψης, και μετά από λίγο, έδειξαν σημάδια συσσώρευσης α-συνουκλεΐνης στους εντερικούς τους νευρώνες. «Έμοιαζαν πάρα πολύ μ’αυτό που βλέπεις στο εντερικό σύστημα στον άνθρωπο,» λέει ο Rob Drolet, κύριος συγγραφέας αυτής της μελέτης και τώρα ένας σχεδιαστής φαρμάκων κατά του Πάρκινσον στη φαρμακοβιομηχανία Merck & Co, στο Δυτικό Σημείο της Πενσιλβάνια.

Παρομοίως, ερευνητές του Πανεπιστημίου Τεχνολογίας της Δρέσδης στη Γερμανία ανέφεραν τον Ιανουάριο ότι η χορήγηση μικρής δόσης ροτενόνης στα στομάχια ποντικών πυροδότησε σχηματισμούς α-συνουκλεΐνης στο εντερικό νευρικό σύστημα κι αργότερα σε κάποιες εγκεφαλικές περιοχές που κανονικά επηρεάζοναι από το Πάρκινσον.

«Με τη βοήθεια των ζωικών μοντέλων όπως αυτά, οι ερευνητές ελπίζουν να επιβεβαιώσου σύντομα την απαρχή του Πάρκινσον στο σώμα και τον τρόπο με τον οποίον εξαπλώνεται. Αυτό με τη σειρά του θα επέτρεπε τους νευρολόγους να διαγιγνώσκουν και να θεραπεύουν την ασθένεια πολύ νωρίτερα κατά την πορεία της, όταν οι ευκαιρίες για επιτυχή νευροπροστασία είναι οι μεγαλύτερες», λέει ο Ντρόλετ.

Μια ακόμα μελέτη που σείει το παραδοσιακό μοντέλο τις προέλευσης των νευροεκφυλιστικών παθήσεων, προέλευση δηλαδή καθαρά εντός του εγκεφάλου από αίτια που οφείλονται στη γήρανση ή και σε συγκεκριμένους γενετικούς συνδυασμούς. Το θέμα αυτών των παθήσεων δεν είναι τόσο απλό, και μαι τέτοια προσέγγιση δεν πιστεύω ότι θα φτάσουμε σε κάποια μεγάλη πρόοδο στη μελέτη και στις προσπάθειες θεραπείας τους. Η σύνδεση του Πάρκινσον με ορισμένα φυτοφάρμακα όπως το γενικής χρήσεως μυκητοκτόνο κι εντομοκτόνο ροτενόνη, η οποία μάλιστα έχει προταθεί κατά καιρούς ως σκεύασμα για βιολογικές καλλιέργειες εξαιτίας της φαινομενικής χαμηλής της τοξικότητας, είναι επιβεβαιωμένη. Η περιγραφή επίσης του τρόπου εξάπλωσης και βλάβης των νευροεκφυλιστικών παθήσεων είναι ακριβείς. Σχεδόν όλες αυτές οι παθήσεις σχετίζονται με μία κακοδιπλωμένη, αδιάλυτη αμυλοειδή πρωτεΐνη που μετατρέπει τις φυσιολογικές αντίστοιχες στο δικό της σχήμα σε μια ατέρμονα αλυσιδωτή αντίδραση καταστροφής των νευρώνων. Διάφορες περιβαλλοντικές καταπονήσεις σε συνδυασμό με τη γήρανση που μπορεί να επιφέρουν τυχαίες μεταλλάξεις στη δομή της πρωτεΐνης ή στο γονίδιο που την παράγει θεωρείται πως διευκολύνουν την εμφάνιση τέτοιων παθήσεων, η αλυσίδα κακοδίπλωσης και συσσώρευσης δε μπορεί να σταματήσει πάντως άπαξ και ξεκίνησε ακόμα και σε υγιή οργανισμό, βλ. την πρώιμη εμφάνιση τέτοιων παθήσεων σε άτομα με μετάλλαξη του γονιδίου μιας τέτοιας πρωτεΐνης που την κάνει επιρρεπέστερη σε τυχαία μεταβολή ή τη μετάδοση του Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ.

Και αυτή είναι η λέξη κλειδί που μου φάνηκε πως προσπαθούσε ν’αποφύγει ο συγγραφέας του άρθρου, αν και επειδή η ομοιότητα όλων των νευροεκφυλιστικών παθήσεων μ’αυτό το πρότυπο είναι μεγάλη, δε μπόρεσε τελικά να το παραλείψει. Το Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ είναιμια τυπική νευροεκφυλιστική πάθηση που χρησιμοποιείται ως μοντέλο εξαιτίας της ευκολίας μετάδοσής της. Πράγματι, όλες οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις θεωρητικά μεταδίδονται από τον έναν οργανισμό στον άλλον, εφόσον οι αλληλουχίες των αντίσστοιχων πρωτεΐνών τους ταιριάζουν αρκετά. Μπορεί να μη μεταδίδονται συνήθως με κανονική επαφή, αλλά σε εργαστηριακό περιβάλλον αυτό είναι δυνατό, π.χ.
η μετάδοση του Αλτσχάιμερ.
Ομοίοως και η πρωτεΐνη του Πάρκινσον,
η οποία συμπεριφέρεται ως πρίον του Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ,
όπως μεταδίδεται από τη μία εγκεφαλική περιοχή στην άλλη, θα μπορούσε να μεταδοθεί από τον έναν άνθρωπο στον άλλον. Μήπως τελικά ορισμένο ποσοστο περιπτώσεων Πάρκινσον οφείλονται σε μετάδοση όπως στο Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ; Μήπως η πρωτεΐνη αυτή μεταδίδεται μέσω ιατρικών επεμβάσεω και διαδικασιών, εφόσον συνήθως τέτοιες αμυλοειδείς πρωτεΐνες αντέχουν στην αποστείρωση; Επίσης, εφόσον μπορεί να βρεθεί στο γαστρεντερικό σωλήνα, μήπως μπορεί να μεταδοθεί από την τροφή όπως το Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ; Τα κόπρανα ενός πάσχοντα από Πάρκινσον φέρουν την πρωτεΐνη; Αν την φέρουν, μπορούν άραγε να την εξαπλώσουνσ το περιβάλον όπως γίνεται με το Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ; Όλα αυτά θά’πρεπε να διερευνηθούν για τη θέσπιση ισχυρότερων κανονισμών κατά των αμυλοειδών πρωτεΐνών. Συμφέρει όμως; Αν και με το Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ, το οποίο είναι αρκετά σπάνιο, το κόστος ήταν αντίστοιχα μικρό και μια μικρή επιτυχία υπήρξε, στις συγκεκριμένες παθήσεις το ποσοστό των πασχόντων είναι πολύ μεγαλύτερο, και πρακτικά όλος ο ηλικιωμένος πληθυσμός, που ολοένα αυξάνεται στις ανεπτυγμένες χώρες και κατέχει δυσανάλογο ποσοστό σ’όλες τις ιατρικές υπηρεσίες, θα πρέπει να θεωρείται πιθανός φορέας, άρα να χρειάζεται ειδικά χειρουργικά εργαλεία, ειδική αποστείρωση όπως με το Κρόιτσφελντ_Γιάκομπ κλπ. Τα περισσότερα κράτη, και όχι μόνο η Ελλάδα όπως νομίζουμε (και η Αμερική δεν απέχει πολύ), δε διαθέτουν μεγάλο μέρος του προΫπολογισμού στην υγεία, οπότε κάτι τέτοιο πιθανότατα δε θα εξεταστεί ποτέ κι όλος ο πληθυσμός θα μένει εκτεθημένος στις πρωτεΐνες, εάν η μετάδοση αυτή γίνεται με τους παραπάνω τρόπους.

Σημειώσεις:
1 Το Δυτικό Σημείο (West Point) είναι περιοχή της πολιτείας της Πενσιλβάνιας.
2 Η Σχολή του Όρους Σινά είναι όπως πολλές άλλες τοποθεσίες στην Αμερική που έχουν λάβει ονόματα από διάφορα μέρη του παλαιού κόσμου. Στο Οχάιο για παράδειγμα υπάρχει Αθήνα (Athens), ενώ στην Αριζόνα Φοίνικας (Phoenix).
3 Εάν προσέξατε από τα ονόματα των επιστημόνων στο άρθρο αυτό και σ’άλλα παρόμοια που έχω δημοσιεύσει, σπανίζουν τα αγγλοπρεπή επώνυμα. Πολλά τελειώνουν σε φωνίεντα, άλλα έχουν διπλά φωνίεντα ή περίεργους συνδυασμούς συμφώνων ή είναι πολύ μικρά. Πολλά γερμανοφέρνουν, αλλά δεν είναι γερμανικά πάντοτε. Ο λόγος επειδή η Αμερική, όπως κι άλλες χώρες με μεγάλη δύναμη (ακόμα και η Αρχαία Αθήνα) εξασκούν αυτό που λέγεται εγκεφφαλική αποστράγγιση (το μεταφράζω από το αγγλικό brain drain), παίρνουν δηλαδή κάθε καλό επιστήμονα από μια άλη χώρα στη δούλεψη των δικών τους πανεπιστημίων για την πρόοδο της επιστήμης και της παραγωγής στη χ΄ρα τους.
4 Το όνομα του συγγραφέα του άρθρου είναι καθαρά γερμανοεβραΪκό (γίντις), και προφανώς θα πρόκειται για απόγονο κάποιας ευρωπαΪκής οικογένειας που βρέθηκε στην Αμερική κατά τον 2ο Παγκόσμιο Πόλεμο για να ξεφύγει τα γερμανικά φουρνάκια. Οι Εβραίοι, που γενικώς
έχουν καταλάβει διάφορες θέσεις στην Αμερική,
έχουν ιδιαίτερη έφεση, όταν ασχολούνται με ιατρική, στη νευρολογία και σε παρόμοια πεδία, ίσως επειδή η φυλή τους ταλαιπωρείται από σπάνιες και δύσκολες νευρολογικές παθήσεις.
5 Η νευροπροστασία είναι περισσότερο ευσεβής πόθος παρά πραγματικότητα. Είναι μια κυρίως πειραματική ιδέα κατά την οποία συγκεκριμένες αντιοξειδωτικές ουσίες, πρωτεΐνες κι άλλα φαρμακευτικά μόρια που προστατεύουν τους νευρώνες από βλάβη είτε σε κυταροκαλλιέργεια είτε σπανιότερα σε πειραματόζωα, ίσως κάποτε χρησιμοποιηθούν και στον άνθρωπο για θεραπευτικούς σκοπούς.
6 Το
Ίδρυμα Ντάνα
(Dana Foundation) είναι ιδιοτική φιλανθρωπική οργάνωση με στόχο τη χρηματοδότηση μελετών για το νευρικό σύστημα και την εξάπλωση της γνώσης περί του εγκεφάλου. Ιδρύθηκε το 1950 από το μεγιστάνα (δεν ξέρω πόσα έχω, να μη δώσω λίγα για να γίνει κάτι για τους πτωχούς και να μην ξεχάσου τ΄όνομά μου;) και γερουσιαστή της Νέας Υόρκης Charles A. Dana, ο οποίος έχει πεθάνει τώρα, και σήμερα έχει ιδρύσει διάφορες μικρότερες οργανώσεις κι εκτός Αμερικής, στην Ευρώπη και σ’άλλα μέρη του κόσμου. Εγώ πάντως πριν την εύρεση αυτού του άρθρου δεν το ήξερα καν.

Advertisements