Οι πριονικές παθήσεις ή μεταδόσιμες σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (μσε) είναι ασθένειες προκαλούμενες από μια μη φυσιολογική ανθεκτικότατη μορφή της πρωτεΐνης πρίον, πάντοτε θανατηφόρες για όποιο άτομο προσβάλλεται. Προσβάλλουν και ανθρώπους και ζώα, και μπορούν να μεταδοθούν μεταξύ ατόμων του ίδιου είδους, αλλά και μεταξύ διαφορετικών ειδών, π.χ. στην περίπτωση των τρελών αγελάδων στον άνθρωπο με τη νέα παραλλαγή της νόσου Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ. Οι παθήσεις αυτές λέγονται σπογγώδεις, επειδή πολύ κοινό εύρημα στη μελέτη του εγκεφάλου υπό το μικροσκόπιο είναι μυριάδες τρυπούλες στη φαιά ουσία (νευρώνες) του εγκεφάλου. Ανακαλύφθηκε όμως πρόσφατα μια άλλη μορφή τέτοιας ασθένειας, η οποία προκαλεί διάχυτη βλάβη χωρίς σπογγώδη εκφύλιση και θυμίζει περισσότερο κάποιες σπάνιες κληρονομικές πριονικές παθήσεις, τη νόσο Αλτσχάιμερ, και παρόμοιες αμυλοειδοπάθειες. Η ανακάλυψη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό PLoS one το 2010. Η παρακάτω μετάφραση είναι δική μου.

Περίληψη

Οι πριονικές νόσοι είναι θανατηφόρες νευροεκφυλιστικές νόσοι των ανθρώπων και των ζώων χαρακτηριζόμενες από σπόγγωση της φαιάς ουσίας και συσσώρευση συσσωματωμένης, κακοδιπλωμένης, πρωτεΐνης πρίον ανθεκτική στις πρωτεάσες (PrPres). Η PrPres μπορεί ν’αποτεθεί στον εγκέφαλο σε αμυλοειδή μορφή ή και σε μη αμυλοειδή μορφή, και προέρχεται από την κωδικοποιούμενη από τον ξενιστή ευαίσθητη σε πρωτεάσες πρωτεΐνη (PrSen), μια πρωτεΐνη φυσιολογικά δεμένη στην πλασματική μεμβράνη με γλυκοσυλφωσφορικιδινιλοσιτόλη (gpi). Προηγουμένως, χρησιμοποιώντας ετερόζυγα διαγονιδιακά ποντίκια που εξέφραζαν μόνο άδετη Prp, βρήκαμε ότι χρειαζόταν η δεμένη στην κυτταρική μεμβράνη Prp για την τυπική κλινική τρομώδη νόσο. Εντούτοις, στα παρόντα πειράματα, χρησιμοποιώντας ομόζυγα ποντίκια που εξέφραζαν δύο φορές περισσότερη άδετη PrP, η μόλυνση με τρομώδη νόσο προκάλεσε μια νέα θανατηφόρο ασθένεια με μοναδικά κλινικά σημεία και διαφορετική νευροπαθολογία, σε σύγκριση με μη διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν τη δεμένη PrP. Ο εγκεφαλικός ιστός των διαγονιδιακών ποντικιών είχε μεγάλα ποσά λοιμογονικότητας, και η ιστοπαθολογία έδειξε πυκνές αποθέσεις πλακών PrPres αμυλοειδούς χωρίς σπόγγωση της φαιάς ουσίας. Αντίθετα, τα μολυσμένα μη διαγονιδιακά ποντίκια είχαν διάχυτα εναποθέματα μη αμυλοειδούς PrPres με σημαντική σπόγγωση της φαιάς ουσίας. Μελέτες με μοσχεύματα εγκεφάλου υποδήλωσαν ότι ήταν απαραίτητη η έκφραση δεμένης PrPsen για σπόγγωση της φαιάς ουσίας κατά την πριονική μόλυνση. Επιπλέον, ηλεκτρονικές και οπτικές μικροσκοπικές μελέτες σε μολυσμένα διαγονιδιακά ποντίκια έδειξαν αρκετές παθογόνες διαδικασίες που δεν εντοπίζονται στην τυπική πριονική νόσο, συμπεριλαμβανομένης εγκεφαλικής αμυλοειδούς αγγειοπάθειας και μικροδομική αλλοίωση στο περιαγγειακό νευροτριχίδιο. αυτα τα ευρήματα ήταν παρόμοια με ορισμένς ανθρώπινες κληρονομικέςπριονικές παθήσεις όσο και κάποιες μη πριονικές ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές νόσους, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ.

Προτότυπο:

Abstract

Prion diseases are fatal neurodegenerative diseases of humans and animals characterized by gray matter spongiosis and accumulation of aggregated, misfolded, protease-resistant prion protein (PrPres). PrPres can be deposited in brain in an amyloid-form and/or non-amyloid form, and is derived from host-encoded protease-sensitive PrP (PrPsen), a protein normally anchored to the plasma membrane by glycosylphosphatidylinositol (GPI). Previously, using heterozygous transgenic mice expressing only anchorless PrP, we found that PrP anchoring to the cell membrane was required for typical clinical scrapie. However, in the present experiments, using homozygous transgenic mice expressing two-fold more anchorless PrP, scrapie infection induced a new fatal disease with unique clinical signs and altered neuropathology, compared to non-transgenic mice expressing only anchored PrP. Brain tissue of transgenic mice had high amounts of infectivity, and histopathology showed dense amyloid PrPres plaque deposits without gray matter spongiosis. In contrast, infected non-transgenic mice had diffuse non-amyloid PrPres deposits with significant gray matter spongiosis. Brain graft studies suggested that anchored PrPsen expression was required for gray matter spongiosis during prion infection. Furthermore, electron and light microscopic studies in infected transgenic mice demonstrated several pathogenic processes not seen in typical prion disease, including cerebral amyloid angiopathy and ultrastructural alterations in perivascular neuropil. These findings were similar to certain human familial prion diseases as well as to non-prion human neurodegenerative diseases, sujch as Alzheimer’s disease.

Ολόκληρο το άρθρο είναι ελεύθερης πρόσβασης και μπορείτε να το βρείτε
εδώ.

Παρακάτω συνεχίζει με κάποιες εισαγωγικές διευκρινήσεις του ερευνητή, και στη συνέχεια κανονικά, με τις μεθόδους που χρησιμοποιήθηκαν, τ’απποτελέσματα και τα συμπεράσματα στο τέλος.

Για τους τακτικούς αναγνώστες νέων αυτών των ασθενειών, τα περισσότερα στοιχεία δεν τους είναι ξένα. Θα πρέπει ωστόσο να κάνω κάποιες διευκρινήσεις:
1 Η φυσιολογική μορφή της πρωτεϊνης είναι δεμένη στη μεμβράνη του κυττάρου, η συγκεκριμένη άδετη ή ελεύθερη εκκρίνεται απ’τα κύτταρα χωρίς να πιάνεται σ’αυτά, κατα τ’άλλα είναι φυσιολογική. Το άρθρο δεν έκανε καμία αναφορά σε πιθανή διαφορετική λειτουργικότητά της στη φυσιολογική κατάσταση από τη δεμένη.
2 Η φυσιολογική μορφή της πρωτεΐνης συναντάται και ως PrPc, λέγεται όμως και PrPsen (prion protein sensitive (sensitive = ευαίσθητη)), δηλαδή ευαίσθητη σε ενζυμική διάσπαση. Η παθολογική συναντάται ως PrPsc (prion protein scrapie (scrapie=τρομώδης νόσος)), αλλά και ως PrPres, δηλαδή resistant=ανθεκτική.
3 Η τρομώδης νόσος είναι η σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των αιγοπροβάτων, η οποία έχει γίνει το προτιμόμενο μοντέλο μελέτης αυτών των παθήσεων, λόγω της εύκολης εύρεσης δειγμάτων και της χαμηλής μεταδοσιμότητας στον άνθρωπο.
4 Μελέτες με διαγονιδιακά ποντίκια (ποντίκια με ξένο γονίδιο στο dna τους γίνονται συχνά στη μελέτη των παθήσεων αυτών. Διαγονιδιακά επίσης είναι και τα τόσο δαιμονικά μεταλλαγμένα.
5 Τα συμπτώματα της νέας ασθένειας ήταν διαφορετικά και η νόσος διήρκησε περισσότερο. Οι επιστήμονες παρατήρησαν κυρίως τα νευρολογικά και κινητικά συθμπτώματα, παρά τα νοητικά, ψυχολογικά ή συμπεριφορικά, τα οποία σίγουρα θα είχαν εμφανιστεί.
6 Για να διαπιστωθεί αν μπορεί η δεμένη μορφή της πρωτεΐνης να επηρεάσει την ασθένεια σ’όλον τον εγκέφαλο του διαγονιδιακού ποντικιού έγινε μεταμόσχευση εγκεφάλου από φυσιολογικά ποντίκια στα διαγονιδιακά. Πάρθηκαν εγκέφαλοι από έμβρυα ποντικιών, οι οποίοι θρυμματίστηκαν σε μικροσκοπικά κομματάκια και μεταμοσχεύθηκαν ως διάλυμα μ’ένεση στους εγκεφάλους των διαγονιδιακών. Τα μοσχεύματα ήταν σεσημασμένα με φθορίζουσα πρωτεΐνη, ώστε να μπορούν να τα εντοπίσουν εύκολα οι επιστήμονες. Βρέθηκε ότι μόνο εκείνα τα κομμάτια παρουσίασαν σπογγώδη εκφύλιση χωρίς να επηρεαστει ο υπόλοιπος εγκέφαλος.
7 Ορισμένες μορφές της κυρίως κληρονομικής πριονικής νόσου Γκέρστμαν-Στράουσλερ-Σάινκερ παρουσιάζουν παρόμοια παθολογία με την πειραματική νέα ασθένεια, επειδή σ’αυτές τις περιπτώσεις το dna του πάσχοντος παράγει και άδετη πρωτεΐνη.

Οι συνέπειες της παραπάνω μελέτης δεν παραμένουν απλά στο εργαστηριακό επίπεδο, αλλ’έχουν άμεσες συνέπειες στη δημόσια υγεία. Δεδομένου ότι το 85% των κρουσμάτων Κρόιτσφελντ-Γιάκομπ θεωρούνται σποραδικά, και για κάποια απ’αυτά πιθανολογείται ότι ευθύνεται μια τυχαία σωματική (όχι στο αναπαραγωγικό σύστημα, άρα όχι κληρονομική) μετάλλαξη, θά’ταν λογικό να σκεφτούμε ότι ορισμένες μεταλλάξεις θα μπορούσαν να καταλήξουν στη δημιουργία της άδετης μορφής της πρωτεΐνης. Κι εφόσον αυτή η μορφή έχει παρόμοια νευροπαθολογία με τη νόσο του Αλτσχάιμερ και προφάνως θά’χει και παρόμοια συμπτώματα, δε μπορούμε να ξέρουμε πόσες περιπτώσεις διαγνωσμένου Αλτσχάιμερ είναι στην πραγματικότητα πριονικής προέλευσης, αφού άλλωστε η νευροπαθολογική εξέταση, πόσο μάλλον η ανίχνευση για παθολογική πρίον, δεν είναι απαραίτητη, διότι οι γιατροί βασίζονται περισσότερο στα συμπτώματα για τη διάγνωση μιας πλέον τόσο κοινής πάθησης. Εντωμεταξύ αυτοί οι ασθενείς θα έχουν κάνει πάδιάφορες επεμβάσεις στη ζωή τους, εγχειρήσεις, οδοντιατρικές διαδικασίες, αιμοδοσία, μεταδίδοντας ίσως την πρωτεΐνη σ’άλλους. Δεν είναι όμως μόνο η πρωτεΐνη πρίον που μεταδίδεται έτσι, αλλά κι άλλα αμυλοειδή όπως έχει αποδειχθεί, για παράδειγμα
ακόμα και το Αλτσχάιμερ,
ωστόσο το πρίον μεταδίδεται ευκολότερα από όσα άλλα μελετήθηκαν έως τώρα.

Χωρίς κάποιον έλεγχο, οι πρωτεΐνες αυτές θα εξαπλώνονται… θα εξαπλώνονται συνεχώς και θα παρατηρείται ολοένα μεγαλύτερη αύξηση των κρουσμάτων όλων αυτών των ασθενειών. Ο μόνος τρόπος να μειωθεί τουλάχιστον αυτή η εξάπλωση είναι με εντατική παρακολούθηση και ριζικές δράσεις του συστήματος υγείας. Ασθενείς για παράδειγμα με τέτοιες παθήσεις δε θα πρέπει να δίνουν αίμα ή όργανα, οι επεμβάσεις τους θα πρέπει να γίνονται σε κατάσταση καραντίνας, τα δείγματα και τα σώματά τους να καταστρέφονται κατάλληλα, και λοιπά αυστηρά μέτρα. Αυτά φυσικά απαιτούν μεγάλα χρηματικά ποσά και τα κράτη δε φαίνεται να είναι διατεθημένα να δώσουν για κάτι που τώρα άρχισε να μελετάται συστηματικά, και προσβάλλει ανθρώπους μεγάλης ηλικίας, έτσι κι αλλιώς εκτός παραγωγικής διαδικασίας που επιβαρύνουν μάλιστα το κράτος με τις συντάξεις τους και τη χρήση ιατρικών υπηρεσιών.

Advertisements